수백년전 야마토 조정과의 싸움에서 패한 후 북쪽 변방에 숨어서 생활하고 있는 에미시 일족. 평화로운 마을 부근의 숲에 어느날 갑자기 타타리가미(재앙신)가 나타난다. 인간에 대한 증오와 원망이 가득찬 타타리가미는 마을로 돌진하고, 에미시의 차기 족장(族長) 아시타카(Ashitaka: 마수다 요지 목소리 분)는 마을을 지키기 위해서 어쩔 수 없이 재앙신에게 활을 날린다. 결국 재앙신을 쓰러뜨린 아시타카는 그 대가로 오른팔에 죽음의 각인이 새겨지고 죽음의 저주를 받게 된다.
  아시타카는 마을의 무녀 히이사마로부터 서쪽에서 불길한 일이 일어나고 있음을 알고, 죽을 자신의 운명을 받아들이기로 하고는 서쪽으로 떠나기로 결심한다. 마을을 떠나는 아시타카에게 평소 아시타카를 흠모하고 있던 카야는 흑요석(黑曜石)으로 만든 펜던트를 건내준다. 항상 아시타카를 생각하고 있겠다는 말과 함께. 서쪽으로 가던 도중 아시타카는 지코보라는 남자를 만나게 된다. 아시타카는 지코보에게 자신이 서쪽으로 가는 이유를 설명하게 되고, 지코보는 서쪽 끝에 있는 시시가미(사슴신)의 숲에 관한 이야기를 해준다. 거대한 짐승(神)들이 살고 있는 시시가미의 숲에 관한 이야기를 들은 아시타카는 시시가미의 숲을 향한다.